ФС.2.1.0108. Кларитромицин

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Кларитромицин	ФС.2.1.0108
Кларитромицин
Clarithromycinum	Взамен ФС.2.1.0108.18

 

C38H69NO13	М.м. 748,0
[81103-11-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-Дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион.

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % кларитромицина C₃₈H₆₉NO₁₃ в пересчёте на безводное вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метиленхлориде, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кларитромицина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемой субстанции должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме фармакопейного стандартного образца кларитромицина (раздел «Родственные примеси»).

3. Качественная реакция. Растворяют 3 мг кларитромицина в 2 мл ацетона и прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты концентрированной. Должно появиться оранжевое окрашивание, быстро переходящее в красное.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –94 до –102 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в метиленхлориде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл метиленхлорида должен быть прозрачным или степень его мутности не должна превышать степень мутности эталонной суспензии II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре от 2 до 8 °С не более 1 суток.

Буферный раствор. Растворяют 4,76 г дигидрофосфата натрия в 900 мл воды, доводят значение рН фосфорной кислотой или калия гидроксида раствором до рН 4,4±0,05. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 1:1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75,0 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, выдерживают до комнатной температуры и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца кларитромицина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца кларитромицина, растворяют в 25 мл ацетонитрила, прибавляют 20 мл воды, перемешивают, выдерживают до комнатной температуры, и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца кларитромицина и доводят растворителем до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят растворителем до метки.

Раствор стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15,0 мг фармакопейного стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей, растворяют в 5,0 мл ацетонитрила и доводят объём водой до метки.

Примечание

Примесь А: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-3-(гидроксиметил)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [124412-58-4].

Примесь В: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13,14-гептаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [299409-85-1].

Примесь С: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [127253-06-9].

Примесь D: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [101666-68-6].

Примесь Е: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,13-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [81103-14-2].

Примесь F: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7,12-диметокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [128940-83-0].

Примесь G: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [127182-44-9].

Примесь H: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(N-метилформамидо)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [127140-69-6].

Примесь I: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [118058-74-5].

Примесь J: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-7,12,13-тригидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [13127-18-9].

Примесь K: (1R,2R,5R,6S,7S,8R,9R,11Z)-6-гидрокси-9-метокси-1,5,7,9,11,13-гексаметил-8-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-2-этил-3,15-диоксабицикло[10.2.1]пентадека-11,13-диен-4-он [127157-35-1].

Примесь L: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-10-(гидроксиимино)-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [127253-05-8].

Примесь M: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(гидроксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(метиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [127182-43-8].

Примесь N: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-13-гидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадец-11-ен-2,10-дион [144604-03-5].

Примесь O: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,10Z,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-(метоксиимино)-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-14-этил-1-оксациклотетрадекан-2-он [127252-80-6].

Примесь P: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-12,13-дигидрокси-4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3,4-ди-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-5,7,9,11,13-пентаметил-7-метокси-6-{[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-β-D-ксило-гексопиранозил]окси}-3,14-диэтил-1-оксациклотетрадекан-2,10-дион [123967-58-8].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм силикагель октадецилсилильный, для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,1 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 205 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–32	75 → 40	25 → 60
32–34	40	60
34–35	40 → 5	60 → 25
35–45	75	25

Хроматографируют и раствор стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей, раствор стандартного образца кларитромицина, раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Кларитромицин – 1 (около 11 мин); примесь I – около 0,38; примесь A – около 0,42; примесь J – около 0,63; примесь L – около 0,74; примесь B – около 0,79; примесь M – около 0,81; примесь С – около 0,89; примесь D – около 0,96; примесь N – около 1,15; примесь Е – около 1,27; примесь F – около 1,33; примесь P – около 1,35; примесь О – около 1,41; примесь К – около 1,59; примесь G – около 1,72; примесь Н – около 1,82.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А фактор асимметрии пика(A_s) кларитромицина должен быть не более 1,7.

На хроматограмме раствора стандартного образца кларитромицина для идентификации примесей отношение максимум/минимум (Н_p/Н_v) между пиком примеси D и пиком кларитромицина должно быть не менее 3, где Н_р – высота пика примеси D по отношению к базовой линии, H_v – высота между базовой линией и нижней точкой кривой, разделяющей этот пик от пика кларитромицина.

На хроматограмме раствора сравнения Б:

— относительное стандартное отклонение площади пика кларитромицина должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— фактор асимметрии пика (A_S) кларитромицина должен быть не более 2,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь G – 0,27; примесь Н – 0,15.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— содержание любой единичной примеси на хроматограмме раствора сравнения Б должно быть не более 1,0 % (площадь пика любой примеси не должна превышать более чем в 2 раза площадь пика кларитромицина).

— содержание не более четырёх единичных примесей на хроматограмме раствора сравнения Б может быть более 0,4 % (площадь не более четырёх пиков примесей может превышать 0,8 площади пика кларитромицина).

— сумма всех единичных примесей на хроматограмме раствора сравнения Б, должна быть не более 3,5 % (сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 7 раз превышать площадь пика кларитромицина).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,2 площади кларитромицина на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,1 %), а также пики, появляющиеся до примеси I или после примеси Н.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод  3 Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 1.

Вода. Не более 2,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Хроматографируют раствор стандартного образца кларитромицина и испытуемый раствор.

Содержание кларитромицина C₃₈H₆₉NO₁₃ в субстанции в пересчёте на безводное вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика кларитромицина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика кларитромицина на хроматограмме раствора сравнения А;
	а1	–	навеска субстанции, г;
	а0	–	навеска стандартного образца кларитромицина, г;
	W	–	суммарное содержание воды в субстанции, %;
	P	–	содержание основного вещества в стандартном образце кларитромицина, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.