2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения

ФС.2.1.0463. Меропенема тригидрат

28.10.202428.10.2024 Виктор

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Меропенема тригидрат	ФС.2.1.0463
Меропенем
Meropenemum trihydricum	Вводится впервые

C₁₇H₂₅N₃O₅S·3H₂O

М.м. 437,51

[119478-56-7]

М.м 383,46 (безводный)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-{[(3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-ил]сульфанил}-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты тригидрат.

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % меропенема в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, практически нерастворим в спирте 96 % и в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца меропенема тригидрата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика меропенема на хроматограмме раствора стандартного образца меропенема тригидрата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –17 до –21 в пересчёте на безводное вещество (0,5 % раствор субстанции, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 20 мл натрия гидрокарбоната раствора 5 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,0 до 6,0 (1,0 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. К 1,0 мл триэтиламина прибавляют 900 мл воды, доводят значение рН фосфорной кислотой разведённой 10 % до 5,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 7:100.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в буферном растворе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Раствор готовится непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора буферным раствором до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора буферным раствором до метки. Раствор хранят при температуре 4 °С в течение 6 ч.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Выдерживают 10 мл испытуемого раствора в течение 20 мин при температуре 60 °С или в течение 8 ч при комнатной температуре.

Примечание

Примесь А: (4R,5S)-5-[(1S,2R)-2-Гидрокси-1-карбоксипропил]-3-{[(3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-ил]сульфанил}-4-метил-4,5-дигидро-1H-пиррол-2-карбоновая кислота [1053703-36-8].

Примесь В: (4R,5S,6S)-3-{[(3S,5S)-1-[(2S,3R)-2-[(2S,3R)-3-Гидрокси-4-{[(3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-ил]сульфанил}-5-карбокси-3-метил-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-ил]-бутаноил]-5-(диметилкарбамоил)пирролидин-3-ил]сульфанил}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота [166901-45-7].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,6 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания меропенема.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Меропенем – 1 (около 7 мин); примесь А – около 0,5; примесь В – около 2,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и меропенема должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси А умножают на 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси А не должна превышать пятикратную площадь пика меропенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика примеси В не должна превышать трёхкратную площадь пика меропенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика меропенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей (кроме А и В) не должна превышать трёхкратную площадь пика меропенема на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика меропенема на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. От 11,4 % до 13,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 20 мг меропенема тригидрата в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,125 ЕЭ на 1 мг меропенема тригидрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Растворы готовятся непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца меропенема тригидрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца меропенема тригидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца меропенема тригидрата и испытуемый раствор.

Содержание меропенема C₁₇H₂₅N₃O₅S в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	–	площадь пика меропенема на хроматограмме испытуемого раствора;
	–	площадь пика меропенема на хроматограмме раствора стандартного образца меропенема тригидрата;
	–	навеска субстанции, мг;
	–	навеска фармакопейного стандартного образца меропенема тригидрата, мг;
	–	содержание меропенема в фармакопейном стандартном образце меропенема тригидрата, %;
	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.