ФС.2.1.0513. Налоксона гидрохлорид дигидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Налоксона гидрохлорид дигидрат	ФС.2.1.0513
Налоксон
Naloxoni hydrochloridum dihydricum	Вводится впервые

C19H21NO4·HCl·2H2O	М.м. 399,87
[51481-60-8]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3,14-Дигидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-она гидрохлорид дигидрат).

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % налоксона гидрохлорида C₁₉H₂₁NO₄·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно или мало растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата.

2. ТСХ (ОФС«Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—смесь растворителей 5:95.

Растворитель. Аммиака раствор 2 М—бутанол 36:60; используют верхний слой.

Испытуемый раствор. Растворяют 8 мг субстанции в 0,5 мл воды и доводят объём раствора метанолом до 1 мл.

Раствор стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата. Растворяют 8 мг фармакопейного стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата в 0,5 мл воды и доводят объём раствора метанолом до 1 мл.

Реактив для детектирования. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 г калия феррицианида, растворяют в железа(III) хлорида растворе 10,5 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования и просматривают в видимом свете.

Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции налоксона на хроматограмме раствора стандартного образца налоксона гидрохлорида дигидрата.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –170 до –181 в пересчёте на безводное вещество (2 % раствор субстанции в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 2 % в воде должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B₉ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щёлочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 50 мкл метилового красного раствора 0,05 %. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более 0,2 мл 0,02 М раствора натрия гидроксида или 0,2 мл 0,02 М раствора хлористоводородной кислоты.

Родственные примеси

1. Примесь D. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,58 г аммония гидрокарбоната в 950 мл воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25 % до 9,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—буферный раствор 400:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 1 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 1 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца примеси D и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 4,0 мл испытуемого раствора, 2,0 мл раствора стандартного образца примеси D и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

Примечание

Примесь D: 3,14-Дигидрокси-7,8-дидегидро-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [26451-92-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура	40 °С
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–50	100	0
50–51	100 → 0	0 → 100
51–60	0	100

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Налоксон – 1 (около 50 мин), примесь D – около 0,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примеси D и налоксона должно быть не менее 5;

— фактор асимметрии пика (A_S) примеси D должен быть не более 1,8.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси D не должна превышать 1,5 площади пика примеси D на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,0075 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,1 г натрия октансульфоната в 950 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой разведённой 42,5 % до 2,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—тетрагидрофуран—буферный раствор 20:40:940.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран—ацетонитрил—буферный раствор 40:170:790.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,125 г субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 1 % и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

Раствор для идентификации. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца налоксона для идентификации пиков, содержащего примеси A, B, C, D, E и F в 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 %.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объём раствора хлористоводородной кислоты раствором 1 % до метки.

Примечание

Примесь A: 3,14-дигидрокси-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [33522-95-1].

Примесь B: 14-дигидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-3-[(проп-2-ен-1-ил)окси]-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [1352085-46-1].

Примесь C: 3,10α,14-тригидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [2139253-68-0].

Примесь E: 3,3′,14,14′-тетрагидрокси-17,17′-бис(проп-2-ен-1-ил)-4,5α:4′,5’α-диэпокси[2,2′-биморфинан]-6,6′-дион [211738-08-8].

Примесь F: 3,10β,14-тригидрокси-17-(проп-2-ен-1-ил)-4,5α-эпоксиморфинан-6-он [2139253-69-1].

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,0 мм, силикагель октилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–40	100 → 0	0 → 100
40–50	0	100
50–51	0 → 100	100 → 0
51–60	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для идентификации, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Налоксон – 1 (около 11 мин); примесь C – около 0,6; примесь A – около 0,8; примесь F – около 0,9; примесь D – около 1,1; примесь E – около 3,0; примесь B – около 3,2.

Идентификация примеси. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E и F относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для идентификации.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика налоксона должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для идентификации пиков отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси D над нулевой линией и расстоянием от наиболее низко расположенной точки кривой, отделяющей пик примеси D от пика налоксона, над нулевой линией должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) налоксона должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика налоксона должно быть не более 5,0 %.

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси E умножают на 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей A, B, С, E и F не должна превышать площадь пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную площадь пика налоксона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. От 7,5 % до 11,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2 %. (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 35 ЕЭ на 1 мг налоксона гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96 %, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида, приготовленном в этаноле. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС«Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 36,38 мг налоксона гидрохлорида C₁₉H₂₁NO₄·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.