ФС.2.1.0533. Оксациллина натрия моногидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Оксациллина натрия моногидрат	ФС.2.1.0533
Оксациллин
Oxacillinum natricum monohydricum	Взамен ФС 42-2884-92

 

C19H18N3NaO5S·H2O	М.м. 441,4
[7240-38-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S,5R,6R)-3,3-Диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия, моногидрат.

Cодержит не менее 95,0 % и не более 102,0 % оксациллина натрия C₁₉H₁₈N₃NaO₅S в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика оксациллина на хроматограмме раствора стандартного образца оксациллина натрия моногидрата (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +196 до +212 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность 10 % раствора субстанции в воде, измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH раствора. От 4,5 до 7,5 (3 % раствор в воде, свободной от углерода диоксида, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Светопоглощающие примеси. Оптическая плотность 1 % раствора субстанции в воде, измеренная при длине волны 335 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не должна превышать 0,1 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие оксациллин, защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 2,7 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение рН натрия гидроксида раствором 8,5 % до 5,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 250:750.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора А и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора Б и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е и 5 мг фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют 1 мл натрия гидроксида раствора 0,05 М, выдерживают при комнатной температуре в течение 3 мин, прибавляют ПФ, перемешивают до полного растворения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия для идентификации пиков, содержащего примеси E, F, G, I и J, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь B: (4S)-2-[карбокси(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота.

Примесь D: (4S)-2-[(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо) метил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоновая кислота [1642559-63-4].

Примесь Е: (2S,5R,6R)-3,3-диметил-6-[5-метил-3-(2-хлорфенил)-1,2-­оксазол-4-карбоксамидо]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота [61-72-3].

Примесь F: (2R,5R,6R)-3,3-диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карботионовая кислота [5053-35-0].

Примесь G: (2S,5R,6R)-3,3-диметил-6-[5-метил-3-(хлорфенил)-1,2-окс­азол-4-карбоксамидо]-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота [724695-30-1] (3-хлорфенил изомер).

Примесь I: (2S,5R,6R)-6-[(2S,5R,6R)-3,3-диметил-6-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота.

Примесь J: (2S,5R,6R)-6-[(2R)-2-[(2R,4S)-4-карбокси-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-2-ил]-2-(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-карбоксамидо)ацетами-до]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 225 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	7-кратное от времени удерживания пика оксациллина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для идентификации А, раствор для идентификации Б, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Оксациллин– 1 (около 5 мин); примесь В (изомер 1) – около 0,4; примесь В (изомер 2) – около 0,5; примесь D (два изомера) – около 0,9; примесь Е – около 1,5; примесь F – около 1,9; примесь G – около 2,1; примесь I – около 3,8; примесь J – около 5,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей В и D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для идентификации А.

Для идентификации пиков примесей E, F, G, I и J используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации Б и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу оксациллина натрия для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика оксациллина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками оксациллина и примеси Е должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

— сумма площадей пиков изомеров примеси В не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5 %);

— площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

— площадь пика каждой из примесей D (сумма двух изомеров), F, G, I и J не должна превышать 0,5 площади пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. От 3,5 % до 5,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 30 мг (точная навеска) субстанции.

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002 % (ОФС «N,N—Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,8 % (ОФС «2-Этилгексановая кислота»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 10 мг оксациллина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,2 ЕЭ на 1 мг оксациллина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца оксациллина натрия моногидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца оксациллина натрия моногидрата и испытуемый раствор Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца оксациллина натрия моногидрата:

— фактор асимметрии пика (A_S) оксациллина должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика оксациллина должно быть не более 3,0 % (6 введений).

Содержание оксациллина натрия C₁₉H₁₈N₃NaO₅S в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика оксациллина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
	S0	—	площадь пика оксациллина на хроматограмме раствора стандартного образца оксациллина натрия моногидрата;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца оксациллина натрия моногидрата, мг;
	P	—	содержание оксациллина натрия моногидрата в фармакопейном стандартном образце оксациллина натрия моногидрата, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В сухом месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытания проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.