ФС.2.1.0153. Папаверина гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Папаверина гидрохлорид	ФС.2.1.0153
Папаверин
Papaverini hydrochloridum	Взамен ФС.2.1.0153.18

C20H21NO4·HCl	М.м. 375,85

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-[(3,4-Диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % папаверина гидрохлорида C₂₀H₂₁NO₄·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или белые или почти белые кристаллы.

Растворимость. Растворим в хлороформе, умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца папаверина гидрохлорида.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—этилацетат—толуол 10:20:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца папаверина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца папаверина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл (5 мкг) испытуемого раствора и раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 100–105 °С в течение 2 ч и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции папаверина гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца папаверина гидрохлорида.

3. Качественная реакция. К 0,1 г субстанции прибавляют 1 мл серной кислоты концентрированной и нагревают; должно появиться фиолетовое окрашивание.

4. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,5 г растёртой субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, при нагревании до 50 °С. После охлаждения раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 3,0 до 4,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Легко карбонизируемые примеси. К 50 мг субстанции прибавляют 5 мл серной кислоты концентрированной и выдерживают раствор в течение 15 мин. Полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталоном R₄ или Y₄ (ОФС«Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфатный буферный раствор рН 3,0 (1).

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Подвижная фаза В (ПФВ). Метанол.

Растворитель. Ацетонитрил—ПФА 20:80.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь А: (3S)-3-[(5R)-6-метил-4-метокси-5,6,7,8-тетрагидро[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил]-6,7-диметокси-2-бензофуран-1(3H)-он [128-62-1].

Примесь В: (RS)-[(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанол [482-76-8].

Примесь С: 1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин [6957-27-3].

Примесь D: [(3,4-диметоксифенил)метил](6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)метанон [522-57-6].

Примесь E: (1RS)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин [13074-31-2].

Примесь F: 2-(3,4-диметоксифенил)-N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]ацетамид [139-76-4].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 мм, силикагель октилсилильный, деактивиронный по отношению к основаниям, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 238 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	ПФВ, %
0–30	85	5	10
5–12	85 → 60	5	10 → 35
12–20	60	5	35
20–24	60 → 40	5 → 20	35 → 40
24–27	40	20	40
27–32	40 → 85	20 → 5	40 → 10

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Папаверин – 1 (около 24 мин), примесь Е – около 0,7; примесь С – около 0,75; примесь В – около 0,8; примесь А – около 0,9; примесь F – около 1,1; примесь D – около 1,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси А и папаверина должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 6,2; примесь С – 2,7; примесь D – 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика папаверина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика папаверина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Железо. Не более 0,003 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Железо» в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 2,9 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в воде с концентрацией 10 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 100 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия(титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 1,0 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 37,59 мг папаверина гидрохлорида С₂₀Н₂₁NO₄·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.