ФС.2.1.0617. Пиридостигмина бромид
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Пиридостигмина бромид | ФС.2.1.0617 |
Пиридостигмина бромид | |
Pyridostigmini bromidum | Вводится впервые |
|
|
C9H13BrN2O2 |
М.м. 261,12 |
[101-26-8] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
4,5-Бис(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ола гидрохлорид.
Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % пиридостигмина бромида C9H13BrN2O2 в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Гигроскопичен, расплывается на воздухе.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96 %.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца пиридостигмина бромида.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 300 нм должен иметь максимум при 270 нм и минимум при 240 нм.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 100 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Кислотность или щёлочность. К 40 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют несколько капель метилового красного раствора 0,05 % и делят полученный раствор на две равные части. К первой части прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,02 М; раствор должен окраситься в жёлтый цвет. Ко второй части прибавляют 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,02 М; раствор должен окраситься в красный цвет.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 4,33 г натрия лаурилсульфата в воде и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 300:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ при нагревании до температуры 40 °С, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Готовят раствор фармакопейного стандартного образца пиридостигмина бромида, фармакопейного стандартного образца примеси А и фармакопейного стандартного образца примеси В в ПФ с концентрацией каждого компонента 2 мкг/мл.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.
Примечание
Примесь А: (пиридин-3-ил)(диметилкарбамат) [51581-32-9].
Примесь В: 3-гидрокси-1-метилпиридин-1-ий бромид [31034-86-3].
Хроматографические условия
Колонка | 250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 5–10 мкм; |
Температура колонки | 25 °С; |
Скорость потока | 1,1 мл/мин; |
Детектор | спектрофотометрический, 220 нм; |
Объём пробы | 20 мкл; |
Время хроматографирования | 2-кратное от времени удерживания пика пиридостигмина. |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Пиридостигмин – 1 (около 32 мин); примесь В – около 0,7; примесь А – около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и В используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика пиридостигмина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и пиридостигмина должно быть не менее 1,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
— площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 %). Площадь только одного пика примесей А и В может превышать площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (0,2 %);
— площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5-кратную площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).
Не учитывают пик бромид-иона и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 2,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,11 мг C9H13ВгN2О2.
ХРАНЕНИЕ
В сухом, защищённом от света месте.
*Приводится для информации.