ФС.2.1.0487. Толперизона гидрохлорид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Толперизона гидрохлорид	ФС.2.1.0487
Толперизон
Tolperisoni hydrochloridum	Вводится впервые

 

C16H23NO·HCl	М.м. 281,82
[3644-61-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-2-Метил-1-(4-метилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % толперизона гидрохлорида C₁₆H₂₃NO·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в уксусной кислоте ледяной, легко растворим в воде и спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца толперизона гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 0,25 г субстанции в 5 мл воды, свободной от углерода диоксида и прибавляют 0,2 мл йода раствора спиртового 5 %; должен образоваться осадок красно-коричневого цвета.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,5 г субстанции в 5 мл воды, прибавляют 2 мл аммиака раствора 10 % и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1,5 мл азотной кислоты разведённой 16 %. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 167 до 174 °С (с разложением, ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 5,5 (5 % раствор в воде, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Пиперидина гидрохлорид. Не более 0,1 %. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Растворитель. Сероуглерод—триметилпентан 1:3.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В делительную воронку помещают 5 мл полученного раствора, прибавляют 0,1 мл меди(II) сульфата раствора 5 %, 0,1 мл аммиака раствора концентрированного 25 % и 4,8 мл растворителя. Полученный раствор взбалтывают в течение 30 мин, отстаивают, отделяют слой растворителя, прибавляют при постоянном перемешивании натрия сульфат безводный до прекращения образования его сгустков и фильтруют.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 20 мг пиперидина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В делительную воронку помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,1 мл меди (II) сульфата раствора 5 %, 0,1 мл аммиака раствора концентрированного 25 % и 4,8 мл растворителя. Полученный раствор взбалтывают в течение 30 мин, отстаивают, отделяют слой растворителя, прибавляют при постоянном перемешивании натрия сульфат безводный до прекращения образования его сгустков и фильтруют.

Оптическая плотность испытуемого раствора, измеренная при длине волны 438 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы использую свежеприготовленными.

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 98 мл лимонной кислоты раствора 0,1 М, 2,0 мл динатрия гидрофосфата раствора 0,2 М и доводят объём раствора водой до метки. Доводят значение рН полученного раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,20.

Срок годности 7 суток при температуре от 2 до 8 °С.

Растворитель. Вода—ацетонитрил 35:65.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—ацетонитрил 350:650. В 1000 мл полученного раствора растворяют 10 г натрия лаурилсульфат и фильтруют.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг предварительно выдержанной при 150 °С в течение 2 ч субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 260 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика толперизона.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками толперизона и ближайшей примесью с площадью более двукратной площади пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

— фактор асимметрии пика (A_S) толперизона должен быть не более 1,5;

— относительное стандартное отклонение площади пика толперизона должно быть не более 1,5 % (6 введений);

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади пика толперизона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 1,75 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 15 мл ртути(II) ацетата раствора 5 % и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1 %) до перехода окраски в синий цвет.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 28,18 мг толперизона гидрохлорида C₁₆H₂₃NO·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.