ФС.2.1.0494. Тримебутина малеат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Тримебутина малеат	ФС.2.1.0494
Тримебутин
Trimebutini maleas	Вводится впервые

 

C22H29NO5·C4H4O4	М.м. 503,54
[34140-59-5]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(2RS)-2-(Диметиламино)-2-фенилбутил](3,4,5-триметоксибензоата) (2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,5 % тримебутина малеата C₂₂H₂₉NO₅·C₄H₄O₄ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в ацетонитриле, умеренно растворим в ацетоне, мало растворим в воде и спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тримебутина малеата.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 131 до 135 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 100 мл ацетона, обработанный ультразвуком, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 3,6 г натрия дигидрофосфата безводного в 900 мл воды и доводят значение рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Растворяют 0,24 г натрия дигидрофосфата безводного в 180 мл воды, доводят значение рН раствора фосфорной кислотой разведённой 10 % до 2,5, доводят объём раствора водой до 200 мл и прибавляют 50 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор примеси C. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг примеси C, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца тримебутина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси D и E, растворяют в 1 мл раствора примеси C.

Примечание

Примесь C: метил(3,4,5-триметоксибензоат) [1916-07-0].

Примесь D: [(1RS)-1-[(диметиламино)метил]-1-фенилпропил](3,4,5-триметоксибензоат) [92414-09-0].

Примесь E: [(2RS)-2-(метиламино)-2-фенилбутил](3,4,5-триметоксибензоат) [84333-59-5].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, с полярными группами, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–3	78	22
3–6,5	78 → 65	22 → 35
6,5–15	65 → 60	35 → 40
15–35	60	40
35–40	60 → 78	40 → 22

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тримебутин – 1 (около 12 мин); малеиновая кислота – около 0,17; примесь E – около 0,9; примесь D – около 1,3; примесь C – около 1,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C, D и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу тримебутина для проверки пригодности системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примесей D и C должно быть не менее 1,5;

— отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси E и тримебутина должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика примеси E не должна более чем в 6 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика тримебутина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 50,35 мг тримебутина малеата C₂₂H₂₉NO₅·C₄H₄O₄.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.