ФС.2.1.0495. Тримекаина гидрохлорид гемигидрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Тримекаина гидрохлорид гемигидрат	ФС.2.1.0495
Тримекаин
Trimecaini hydrochloridum hemihydricum	Взамен ФС 42-2390-92

 

C15H24N2O∙HCl·1/2H2O	М.м. 293,83

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-(Диэтиламино)-N-(2,4,6-триметилфенил)ацетамида гидрохлорид гемигидрат.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % тримекаина гидрохлорида C₁₅H₂₄N₂O∙HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 % и хлороформе, почти нерастворим в эфире.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тримекаина гидрохлорида гемигидрата.

2. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 1 мл воды. На предметное стекло наносят 1 каплю полученного раствора, прибавляют по одной капле серной кислоты разведённой 16 % и калия дихромата раствора 5 %, перемешивают; через 5–10 мин по краям должны образоваться кристаллы в виде игл, собранных в пучки.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения 20 мг субстанции растворяют в 2 мл воды.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 139 до 142 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 5 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,0 до 5,5 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °С не более суток.

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мл метанола, вносят микрошприцем 10,0 мкл дибутиламина и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают по 10 мг стандартных образцов примесей 1 и 2, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. К 50 мкл полученного раствора прибавляют 1,5 мл испытуемого раствора.

Примечание

Примесь 1 (мезидин): триметиланилин [88-05-1].

Примесь 2 (хлорацетилмезидин): N-(2,4,6-триметилфенил)-2-хлорацетамид [3910-51-8].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 2,1 мм, углерод графитированный для хроматографии (1), 3 мкм;
Температура колонки	65 °C;
Скорость потока	0,3 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 208 нм;
Объём пробы	5 мкл;
Время хроматографирования	30 мин.

Колонку уравновешивают ПФ в течение 10 ч.

Промывка колонки. Новая колонка или не прошедшая пригодность хроматографической системы промывается перед уравновешиванием в две стадии:

1) триэтиламина раствором 10 % в метаноле при скорости потока 0,1 мл/мин и температуре 65 °С в течение 24 ч;

2) ПФ при скорости потока 0,3 мл/мин и температуре 65 °C в течение 24 ч.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Порядок выхода пиков: примесь 2, примесь 1, тримекаин (около 8 мин).

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примеси 2 и примеси 1 должно быть не менее 3;

— фактор асимметрии пика (A_S) тримекаина должен быть не более 2;

— относительное стандартное отклонение площади пика тримекаина должно быть не более 2,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику тримекаина, должна составлять не менее 3000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

— примесь 1 – не более 0,2 %;

— примесь 2 – не более 0,1 %.

— любая другая примесь – не более 0,08 %;

— сумма примесей – не более 0,5 %.

Потеря в массе при высушивании. Не менее 2,9 % и не более 3,2 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,175 ЕЭ на 1 мг тримекаина гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 1,0 мл муравьиной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до исчезновения розовой окраски (индикатор – 0,1 мл судана III раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 28,48 мг тримекаина гидрохлорида C₁₅H₂₄N₂O∙HCl.

ХРАНЕНИЕ

Не требует особых условий.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.