ФС.2.1.0647. Вориконазол

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Вориконазол	ФС.2.1.0647
Вориконазол
Voriconazolum	Вводится впервые

 

C16H14F3N5O	М.м. 349,31
[137234-62-9]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2R,3S)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(5-фторпирими­дин-4-ил)бутан-2-ол.

Содержит от 97,5 % до 102,0 % вориконазола C₁₆H₁₄F₃N₅O в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метиленхлориде, очень мало растворим или практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца вориконазола.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора, должно соответствовать времени удерживания пика вориконазола на хроматограмме раствора стандартного образца вориконазола (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор, 0,5 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М  должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. «Энантиомерная чистота». Примесь D – не более 0,2 %.

Буферный раствор. Растворяют 0,77 г аммония ацетата в 600 мл воды и доводят значение рН уксусной кислотой ледяной до 5,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 180:820.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси D (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D ((2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3-(5-фторпирими­дин-4-ил)бутан-2-ол [137234-63-0]), растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси D (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 2 мл ацетонитрила. К полученному раствору прибавляют 1 мл раствора стандартного образца примеси D (А) и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия.

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель β-циклодекстриновый для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 256 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2,5-кратное от времени удерживания вориконазола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси D (Б), испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Вориконазол – 1 (около 7 мин); примесь D – около 1,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками вориконазола и примеси D должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б):

— фактор асимметрии примеси D на хроматограмме (A_S) должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади примеси D должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по основному пику, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание примеси D в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика примеси D на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика примеси D на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (Б);
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца примеси D, мг;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	P	—	содержание примеси D в фармакопейном стандартном образце примеси D, %.

2. Примеси А, В, С.

Буферный раствор. Растворяют 1,9 г аммония формиата в 500 мл воды, доводят значение рН муравьиной кислотой безводной до 4,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—метанол—буферный раствор 150:300:550.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ, обрабатывая при необходимости ультразвуком, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца вориконазола. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца вориконазола, растворяют в ПФ, при необходимости используя ультразвук, и доводят объём раствора ПФ до метки. Переносят 5,0 мл полученного раствора в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 100 мг (точная навеска) субстанции, суспендируют в 10 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, используя при необходимости ультразвук, и доводят объём раствора ПФ до метки. Выдерживают в течение 30 мин. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки (путем деградации получают примеси А и С).

Примечание

Примесь А: 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-он [86404-63-9].

Примесь В : rac-(2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(пирими­дин-4-ил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол [182369-73-9].

Примесь С: 5-фтор-4-этилпиримидин [137234-88-9].

Хроматографические условия

Колонка	150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 4 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 256 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания вориконазола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца вориконазола, раствор стандартного образца вориконазола примеси В, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания. Вориконазол – 1 (около 8 мин); примесь А – около 0,25; примесь С – около 0,3; примесь В – около 0,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А и С используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы, для идентификации пика примеси В используют раствор стандартного образца примеси В.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей А и С должно быть не менее 1,8.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 0,7; примесь В – 2,1; примесь С – 0,7.

Допустимое содержание примесей

На хроматограмме испытуемого раствора:

— площадь пика каждой из примесей А, В, С не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

— площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

Сумма площадей пиков всех примесей (А, В, С, D, Е и любая другая примесь) не должна превышать 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

3. Примесь Е. Примесь Е – не более 0,1 %.

Раствор натрия гидроксида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 47 г натрия гидроксида, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Смешивают 1500 мл воды и 500 мл метанола, дегазируют. Прибавляют 175 мкл раствора натрия гидроксида.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси Е. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е (rac-[(1R,4R)-1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил]метансульфоновая кислота [5872-08-2]), растворяют в 50 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 17 мг натрия хлорида, растворяют в воде и, доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, 25 мл метанола, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси Е, прибавляют 25 мл метанола, доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора Б, прибавляют 5 мл метанола и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия.

Колонка	250 × 4,0 мм, анионообменная смола сильноосновная для хроматографии 8,5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	кондуктометрический;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания примеси Е.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор А, стандартный раствор Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: примесь Е – 1 (около 4 мин); хлорид – около 1,5.

Пригодность хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

— отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси Е должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора А:

— разрешение (R_S) между пиками примеси Е и хлорида должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме стандартного раствора Б:

— фактор асимметрии пика (A_S) примеси Е должен быть не более 1,7;

— относительное стандартное отклонение площади пика примеси Е – не более 5,0 % (6 определений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику примеси Е должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.

Содержание примеси Е в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика примеси Е на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика примеси Е на хроматограмме стандартного раствора Б;
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца примеси Е, мг;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	P	—	содержание примеси Е в фармакопейном стандартном образце примеси Е, %.

Вода. Не более 0,4 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 1,5 ЕЭ на 1 мг вориконазола. (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в этаноле 96 % с концентрацией 5 мг/мл, интенсивно перемешивают до полного растворения субстанции.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Примеси А, В, С» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора, приготовленного в разделе «Родственные примеси. Примеси А, В, С», и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Время хроматографирования

30 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца вориконазола и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца вориконазола:

— фактор асимметрии вориконазола (A_S) должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика вориконазола должно быть не более 2,0 % (6 введений);

Содержание вориконазола в субстанции в процентах (Х) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика вориконазола на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика вориконазола на хроматограмме раствора стандартного образца вориконазола;
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца вориконазола, мг;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	W	—	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	P	—	содержание вориконазола в фармакопейном стандартном образце вориконазола, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения