ФС.2.1.0387. Бутамирата цитрат

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бутамирата цитрат	ФС.2.1.0387
Бутамират
Butamirati citras	Вводится впервые

 

C18H29NO3·C6H8O7	М.м. 499,55
[18109-81-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

{2-[2-(Диэтиламино)этокси]этил}[(2RS)-2-фенилбутаноата] 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).

Содержит не менее 98,0 % и не более 101,0 % бутамирата цитрата C₁₈H₂₉NO₃·C₆H₈O₇ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Порошок белого или светло-жёлтого цвета, слегка воскообразный.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на цитраты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 74 до 78 °C (ОФС«Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 3,5 до 4,0 (1 % раствор,ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Примесь 1 (диэтиламиноэтоксиэтанол). Не более 0,15 %. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 250 мкл бензилового спирта, растворяют в хлороформе и доводят объём раствора хлороформом до метки. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора хлороформом до метки.

Испытуемый раствор. В колбу помещают 2,0 г (точная навеска) субстанции, 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоёв, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Раствор диэтиламиноэтоксиэтанола. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 37,5 мг (точная навеска) диэтиламиноэтоксиэтанола, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл раствора диэтиламиноэтоксиэтанола и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоёв, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Контрольный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоёв, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.

Хроматографические условия

Колонка	капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана, 3 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии или азот для хроматографии;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Объём пробы	1 мкл;
Температура	колонка	0–2 мин	120–150 °C;
		2–8,7 мин	150–250 °C;
		8,7–30,7 мин	250 °C;
	инжектор		250 °C;
	детектор		270 °C.

Хроматографируют контрольный, стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

— разрешение (R_S) между пиками диэтиламиноэтоксиэтанола и бензилового спирта должно быть не менее 3,0;

— фактор асимметрии пика (A_S) диэтиламиноэтоксиэтанола должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение отношения площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта должно быть не более 5,0 % (6 введений).

Содержание диэтиламиноэтоксиэтанола в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где		—	отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме испытуемого раствора;
		—	отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме стандартного раствора;
		—	навеска субстанции, мг;
		—	навеска диэтиламиноэтоксиэтанола, мг;
		—	содержание основного  вещества в диэтиламиноэтоксиэтаноле, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 2,21 г калия дигидрофосфата и 2,44 г натрия гексансульфоната в 900 мл воды, прибавляют 1,81 мл триэтиламина и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца бутамирата цитрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата и 3 мг 2-фенилмасляной кислоты (примесь 4), растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца бутамирата цитрата и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь 2: 2-[2-диэтиламино)этокси]этилфенилсалицилат [47092-75-1].

Примесь 3: (Е)-дегибробутамират.

Примесь 4 (2-фенилмасляная кислота): (2RS)-2-фенилбутановая кислота [90-27-7].

Примесь 5: N,N-диэтил-2-фенилбутанамид [92321-53-4].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель фенилгексилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3,5-кратное от времени удерживания пика бутамирата.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца бутамирата цитрата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бутамират – 1 (около 13 мин); цитрат-анион – около 0,2; примесь 2– около 0,55; примесь 3– около 0,87; примесь 4– около 1,30; примесь 5– около 3,30.

Пригодность хроматографической систем

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бутамирата должно быть не менее 10.

На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бутамирата и примеси 4 должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата:

— фактор асимметрии пика (A_S) пика бутамирата должен быть не более 2,0;

— относительное стандартное отклонение площади пика бутамирата должно быть не более 5,0 % (6 введений);

— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бутамирата, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси 2 и 3 – 0,5; примесь 4 – 0,3; примесь 5 – 0,2.

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	—	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	—	площадь пика бутамирата на хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата;
	a1	—	навеска субстанции, мг;
	a0	—	навеска фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, мг;
	P	—	содержание бутамирата цитрата в фармакопейном стандартном образце бутамирата цитрата, %.

Допустимое содержание примесей:

— каждой из примесей 2, 3, 4 и 5 – не более 0,15 %;

— любой другой примеси – не более 0,10 %;

— сумма примесей – не более 1,0 %.

Не учитывают пик цитрат-иона и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции (в вакууме) при температуре 50 °C в течение 4 ч.

Хлориды. Не более 0,005 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 7,0 ЕЭ на 1 мг бутамирата цитрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл ртути(II) ацетата раствора 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 49,96 мг бутамирата цитрата C₁₈H₂₉NO₃∙C₆H₈O₇.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Поводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов парентерального применения.