ФС.2.1.0362. Фенотерола гидробромид

утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377

Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.

Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания

 

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фенотерола гидробромид	ФС.2.1.0362
Фенотерол
Fenoteroli hydrobromidum	Вводится впервые

 

C17H21NO4·HBr	М.м. 384,26
[1944-12-3]

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-5-[(1R)-Гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диола гидробромид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % фенотерола гидробромида C₁₇H₂₁NO₄·HBr в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, очень легко растворим или легко растворим в метаноле, легко растворим в спирте 96 % и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фенотерола гидробромида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 2,0 г субстанции в 50 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,2 до 5,2 (4 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,9 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор динатрия гидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 24 г динатрия гидрофосфата безводного, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор. Смешивают 690 мл раствора динатрия гидрофосфата и 10 мл раствора калия дигидрофосфата, доводят значение рН полученного раствора фосфорной кислотой концентрированной до 8,5.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор 350:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 24 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом для проверки пригодности системы, содержащим примеси А, В и С, растворяют в 1 мл воды.

Примечание

Примесь А: rac-5-[(1R)-гидрокси-2-{[(2S)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диол [107878-38-6].

Примесь В: 2-{[(2RS)-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}-1-(3,4-дигидроксифенил)этан-1-он [1944-11-2].

Примесь С: rac-5-[(1R)-гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-гидроксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]бензол-1,3-диол.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фенотерол гидробромид – 1 (около 7 мин); примесь А – около 1,3; примесь С – около 2,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу для проверки пригодности системы, содержащему примеси А, В и С, и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

— разрешение (R_S) между пиками примеси А и фенотерола гидробромида должно быть не менее 3,0;

— разрешение (R_S) между пиками примеси В и С должно быть не менее 1,5.

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси В умножают на 0,6.

Допустимое содержание примесей:

— площадь пика примеси А не должна превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения А (не более 4,0 %);

— площадь пика примеси С не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3 %);

— площадь пика примеси В не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %);

— площадь пика любой неидентифицированной примеси не должна превышать площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1 %);

— сумма площадей пиков всех примесей, кроме А, не должна превышать трёхкратную площадь пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика фенотерола гидробромида на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Железо. Не более 0,001 % (ОФС «Железо», метод 2).

Испытуемый раствор. Зольный остаток, полученный после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») растворяют в 2,5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 % и доводят объём раствора водой до 10 мл.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,6 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 5,0 мл азотной кислоты разведённой 12,5 %, 25,0 мл серебра нитрата раствора 0,1 М и 2,0 мл железа(III) аммония сульфата раствор 10 %. Полученный раствор титруют аммония тиоцианата раствором 0,1 М до появления оранжевого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл серебра нитрата раствора 0,1 М соответствует 38,43 мг фенотерола гидробромида C₁₇H₂₁NO₄·HBr.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.