ФС.2.1.0619. Повидон
утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 г. N 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023 г.
Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
| Повидон | ФС.2.1.0619 |
| Повидон | |
| Povidonum | Взамен ФС 42-1194-98 |
|
|
|
| C6nH9n+2NnOn |
|
| [9003-39-8] |
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
α-Гидро-ω-гидрополи[1-(2-оксопирролидин-1-ил)этилен].
Содержит не менее 11,5 % и не более 12,8 % азота в пересчёте на безводное вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или желтовато-белый аморфный порошок или хлопья.
*Гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим в воде, спирте 96 % и метаноле, очень мало растворим в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца повидона.
Субстанцию предварительно высушивают при температуре 105 °С в течение 6 ч.
2. Качественная реакция. К 0,4 мл испытуемого раствора прибавляют 10 мл воды, 5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 7,3 % и 2 мл калия дихромата раствора 10,6 %; должен образоваться оранжево-жёлтый осадок.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 г субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
3. Качественная реакция. К 1 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Подлинность. 2. Качественная реакция», прибавляют 0,2 мл диметиламинобензальдегида спиртового раствора и 0,1 мл серной кислоты концентрированной; раствор должен окраситься в розовый цвет.
4. Качественная реакция. К 0,1 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Подлинность. 2. Качественная реакция», прибавляют 5 мл воды и 0,2 мл йода раствора 0,05 М; должно образоваться красное окрашивание.
ИСПЫТАНИЯ
Вязкость, выраженная константой Фикентчера. Для субстанции, имеющей установленное значение 18 или менее, используют раствор с концентрацией 50 г/л. Для субстанции, имеющей значение от 18 до 95, используют раствор с концентрацией 10 г/л. Для субстанции, имеющей значение более 95, используют раствор с концентрацией 1,0 г/л.
Раствор оставляют на 1 ч и определяют вязкость при температуре 25 °С, используют вискозиметр стеклянный капиллярный ВПЖ-1 (ОФС «Вязкость»), минимальное время потока 100 с.
Рассчитывают значение 
по формуле:
| где |
c |
— | концентрация раствора в пересчёте на безводное вещество, г на 100 мл; |
|
vrel |
— | кинематическая вязкость раствора относительно вязкости воды. |
Значение К для субстанции, имеющего установленное значение К 15 и менее, должно составлять 85,0–115,0 % от заявленного значения.
Значение К для субстанции, имеющей установленное значение К более 15, должно составлять 90,0–108,0% от заявленного значения.
Прозрачность раствора. Растворяют маленькими порциями 1,0 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B6, BY6 или R6 (ОФС «Степень окраски жидкостей»).
рН раствора. От 3,0 до 5,0 при значении константы Фикентчера не более 30. От 4,0 до 7,0 при значении константы Фикентчера более 30 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия»,метод 3).
Вода. Не более 5,0 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.
Альдегиды. Не более 0,05 % в пересчёте на ацетальдегид. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску, эквивалентную 1,0 г безводной субстанции, растворяют в 50 мл буферного (фосфатного) раствора рН 9,0 и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. Колбу закрывают пробкой, нагревают при 60 °С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 0,140 г ацетальдегида-аммония тримера тригидрата, растворяют в 10 мл воды и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора буферным (фосфатным) раствором рН 9,0 до метки.
В три отдельные спектрофотометрические кюветы с толщиной слоя 1 см помещают по 0,5 мл испытуемого раствора, стандартного раствора и воды. В каждую кювету прибавляют 2,5 мл буферного (фосфатного) раствора рН 9,0 и 0,2 мл никотинамидадениндинуклеотида раствора 0,4 %, перемешивают и плотно закрывают. Выдерживают при температуре 22±2 °С в течение 2–3 мин.
Измеряют оптическую плотность полученных растворов на спектрофотометре при длине волны 340 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, используя в качестве раствора сравнения воду.
В каждую кювету прибавляют 0,05 мл альдегиддегидрогеназы раствора, перемешивают, плотно закрывают и выдерживают при температуре 22±2 °С в течение 5 мин. Повторно измеряют оптическую плотность полученных растворов на спектрофотометре при длине волны 340 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, используя в качестве раствора сравнения воду.
Содержание альдегидов в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:
,
| где |
At1 |
— |
оптическая плотность испытуемого раствора без добавления альдегиддегидрогеназы; |
|
At2 |
— |
оптическая плотность испытуемого раствора после добавления альдегиддегидрогеназы; | |
|
As1 |
— |
оптическая плотность стандартного раствора без добавления альдегиддегидрогеназы; | |
|
As2 |
— |
оптическая плотность стандартного раствора после добавления альдегиддегидрогеназы; | |
|
Ab1 |
— |
оптическая плотность воды без добавления альдегиддегидрогеназы; | |
|
Ab2 |
— |
оптическая плотность воды после добавления альдегиддегидрогеназы; | |
|
a |
— |
навеска субстанции безводной, г; | |
|
C |
— |
концентрация ацетальдегида в стандартном растворе, рассчитанная по массе ацетальдегида-аммония тримера тригидрата с коэффициентом 0,72, мг/мл. |
Пероксиды. Не более 0,04 % в пересчёте на перекись водорода. Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску, эквивалентную 4,0 мг безводной субстанции, растворяют в 50 мл воды и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В коническую колбу вместимостью 50 мл помещают 25,0 мл полученного раствора, прибавляют 2,0 мл титана(III) хлорид—серной кислоты реактива и выдерживают в течение 30 мин.
Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 405 нм в кювете с толщиной слоя 1 мм, используя в качестве раствора сравнения смесь 25 мл испытуемого раствора и 2,0 мл серной кислоты разведённой 13 %.
Оптическая плотность испытуемого раствора не должна превышать 0,35.
Муравьиная кислота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Хлорная кислота—вода 1:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску, эквивалентную 2 г безводной субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Заполняют колонку с внутренним диаметром 8 мм и длиной 20 мм суспензией катионообменной смолы сильной (протонированной формы) и хранят постоянно погружённой в воду. Наносят на колонку 5 мл воды и регулируют скорость потока до 20 капель/мин. Когда уровень воды опустится до верха ионообменной смолы, на колонку наносят испытуемый раствор. После элюирования 2 мл раствора, собирают 1,5 мл раствора и используют в качестве испытуемого раствора.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г муравьиной кислоты безводной, растворяют в 50 мл воды и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Хроматографические условия
| Колонка | 300 × 7,8 мм, катионообменная смола сильная (протонированная форма), 9 мкм; |
| Температура колонки | 35 °С; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объём пробы | 50 мкл; |
| Время хроматографирования | 11 мин. |
Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Муравьиная кислота – 1 (около 8 мин).
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:
— фактор асимметрии пика (AS) муравьиной кислоты должен быть не менее 0,5 и не более 1,5;
— относительное стандартное отклонение площади пика муравьиной кислоты должно быть не более 2,0 % (6 введений);
— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику муравьиной кислоты, должна составлять не менее 1000 теоретических тарелок.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика муравьиной кислоты не должна более чем в 10 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).
Гидразин. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными.
Салицилового альдегида азина раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г салицилового альдегида азина, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля силанизированного F254.
Подвижная фаза (ПФ). Вода—метанол 1:2.
Испытуемый раствор. Растворяют точную навеску, эквивалентную 2,5 г безводной субстанции в 25 мл воды, прибавляют 0,5 мл салицилового альдегида азина раствора, смешивают и нагревают на водяной бане при температуре 60 °С в течение 15 мин. Охлаждают, прибавляют 2,0 мл толуола, встряхивают в течение 2 мин, центрифугируют и охлаждают до комнатной температуры. Используют верхний слой супернатанта.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг салицилового альдегида азина, растворяют в 50 мл толуола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора толуолом до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (10 мг) и раствора сравнения (0,09 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 365 нм.
Зона адсорбции салицилового альдегида на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,0001 %).
1-Винилпирролидин-2-он. Не более 0,001 %. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—вода 100:900.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают точную навеску, эквивалентную 0,25 г безводной субстанции, растворяют в 5 мл ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг 1-винилпирролидин-2-она, растворяют в 50 мл ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг 1-винилпирролидин-2-она и 0,5 г винилацетата, растворяют в 50 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Хроматографические условия
| Предколонка | 100 × 4,0 мм; силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 40 °С; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 235 нм; |
| Объём пробы | 20 мкл. |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
После каждого введения испытуемого раствора выдерживают колонку около 2 мин и промывают предколонку пропусканием ПФ через колонку в обратном направлении в течение 30 мин при той же скорости потока, которая указана в хроматографических условиях.
Относительное время удерживания соединений. Винилацетат – 1 (около 14 мин); 1-винилпирролидин-2-он – около 0,6.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками 1-винилпирролидин-2-она и винилацетата должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика 1-винилпирролидин-2-она должно быть не более 2,0 % (6 введений);
Содержание 1-винилпирролидин-2-она в субстанции в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:
| где |
S1 |
– | площадь пика 1-винилпирролидин-2-она на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика 1-винилпирролидин-2-она на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска 1-винилпирролидин-2-она, мг; | |
|
Р |
– | содержание 1-винилпирролидин-2-она в 1-винилпирролидин-2-оне, %. |
2-Пирролидон. Не более 3,0 %. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Метанол—вода 50:950.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску, эквивалентную 0,5 г безводной субстанции, растворяют в 50 мл ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,15 г 2-пирролидона, растворяют в 50 мл ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.
Хроматографические условия
| Предколонка | 100 × 4,0 мм; силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |
| Колонка | 150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм; |
| Температура колонки | 40 °С; |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 205 нм; |
| Объём пробы | 50 мкл. |
Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.
После каждого введения испытуемого раствора выдерживают колонку около 2 мин и промывают предколонку пропусканием ПФ через колонку в обратном направлении в течение 30 мин при той же скорости потока, которая указана в хроматографических условиях.
Относительное время удерживания соединений. 2-Пирролидон – 1 (около 7 мин).
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:
— относительное стандартное отклонение площади пика 2-пирролидон должно быть не более 2,0 % (6 введений);
— эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику 2-пирролидона, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Содержание 2-пирролидона в субстанции в процентах от заявленного количества (
) вычисляют по формуле:
| где |
S1 |
– | площадь пика 2-пирролидона на хроматограмме испытуемого раствора; |
|
S0 |
– | площадь пика 2-пирролидона на хроматограмме раствора сравнения; | |
|
а1 |
– | навеска субстанции, мг; | |
|
а0 |
– | навеска 2-пирролидона, мг; | |
|
Р |
– | содержание 2-пирролидона в 2-пирролидоне, %. |
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
**Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 30 мг субстанции в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9 % для инъекций на мышь, внутривенно, время введения 30 с. Срок наблюдения 72 ч.
**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят в соответствии с ОФС «Определение азота в органических соединениях методом Кьельдаля» (метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.
ХРАНЕНИЕ
В герметично закрытой упаковке.
*Приводится для информации.
**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.